Enfin des publications!

Des résultats concernant des patients au stade ARC traités avec Pao pereira entre 1990 et 1991 viennent en effet d'être soumis, en janvier 1994, au comité de lecture d'un journal médical international, afin d'obtenir leur publication officielle (D. Donadio et coll., "Tolerance and Feasability of a 12 months Therapy Using the Antiretroviral Agent PB100 in Aids-related-complex Patients").

Cette étude a été réalisée au CHU de Montpellier sur dix patients au stade ARC, durant une période d'un an. Dix autres patients n'ont pu être retenus pour cette publication dans la mesure où, bien qu'ils aient été traités sur plus d'un an, leurs bilans biologiques n'avaient pas été faits assez régulièrement pour être exploités statistiquement. Il s'agissait d'une étude pilote de phase II réalisée, rappelons-le, afin d'évaluer avant tout la tolérance de Pao pereira (1g/jour) chez des personnes séropositives au stade ARC.

Les résultats sur un an ne montrent aucune intolérance ni effet secondaire. On note une amélioration des lymphocytes T4 de plus de 100/mm3 (les T4 étaient au départ entre 200 et 400/mm3), une amélioration du rapport T4/T8 et une bêta-2-microglobuline qui est restée en dessous de 5 mg/l (le taux initial était de 3 à 4 mg/l). Enfin, sur les neuf patients suivis régulièrement, aucune infection opportuniste, ni tumeur, ne sont survenues.

Sur les aspects cliniques et le traitement de l'infection par le VIH

Un congrès de plus, pour quelles avancées ?

Le congrès européen d'Athènes, à deux ans du précédent congrès de Lisbonne en 1999 et à moins d'un an du congrès mondial à venir, à Barcelone en juillet prochain, a permis de faire un point-bilan sur les traitements et protocoles en cours, leurs limites avec leurs effets secondaires de plus en plus fréquents et divers avec le recul, et quelques perspectives pour le futur. Il s'est agi d'un congrès commercial, politiquement correct, où les différents groupes pharmaceutiques, sponsors du congrès, ont pu promouvoir leurs produits, et ont probablement imposé un programme scientifique (répartition entre communications orales et posters) qui ne fait pas émerger de manière claire des voies nouvelles. Aucune place n'a été laissée aux traitements alternatifs/complémentaires pouvant concerner non seulement les pays en voie de développement, mais aussi les pays riches, en vue de retarder chez les asymptomatiques, qui ont encore une immunité bien conservée, l'instauration d'un traitement agressif à vie.
Il y a également eu très peu d'associations de lutte contre le Sida présentes, tant en spectateur qu'en acteur, à l'exception notable de l'EATG qui a fait une présentation sur la place-clé du patient dans le dispositif de lutte contre le Sida et notre participation, en qualité de scientifiques, à une contribution sur le vaccin (travaux du Dr MKG Tran).

Les antirétroviraux ont constitué la part essentielle des présentations orales du congrès et la totalité des satellites organisés par les firmes.
Les anciennes molécules sont encore très présentes, avec différents protocoles visant à les maintenir en bonne place sur les marchés, avec une diminution du nombre de prises (une prise par jour au lieu de trois pour l'indinavir, libération prolongée pour le d4T) et différents protocoles tendant à montrer la supériorité d'une combinaison par rapport à une autre, pas très convaincants et sans grand intérêt.
Parmi les antiviraux déjà sur le marché, trois antiprotéases, le lopinavir (Kaletra), l'Amprenavir et l'Efevirenz ont montré leur intérêt en cas d'impasse thérapeutique, bien que ce dernier donne lieu à des troubles neurologiques (troubles du sommeil, hallucinations, maux de tête, état dépressif, ...) chez plus de 50% des patients. Toujours au niveau des antiprotéases, un nouveau venu, l'Atazanavir, pourrait rapidement remplacer ses concurrents du fait qu'il n'induit pas de troubles du métabolisme lipidique.
Parmi les anti-reverse transcriptase, deux nouvelles molécules, l'une nucléosidique, de Gilead, le Ténofovir, l'autre non nucléosidique, de Tibotec-Virco, le TMC125, sont efficaces contre les souches résistantes. Le TMC125 semble le plus prometteur. À titre d'exemple, sur un petit essai de 12 patients n'ayant pas reçu de traitement antérieurement (patients naïfs), un traitement d'une semaine, en monothérapie, avec deux prises par jour, réduit de 2 log la charge virale ! Avec le Tenofovir, en monothérapie, un essai en phase III sur 552 patients ayant des virus mutés sur la protéase et sur la reverse transcriptase, montre qu'à 6 mois, les 2/3 des patients ont une charge virale inférieure à 400 copies/ml.
Au niveau de l'inhibiteur de fusion T-20 de Roche, rien de bien nouveau. La phase III est toujours en cours, avec une nouvelle formulation qui permettra une réduction du nombre journalier d'injections sous-cutanées.
Enfin, nous tenons à signaler un nouvel antiviral russe, le ferrovir, n'appartenant pas aux classes déjà connues (action par le biais de certaines cytokines et d'un nouveau facteur cellulaire), relégué à tort parmi les centaines de communications-poster. Il s'agit de DNA de saumon obtenu par sonication et complexé avec du fer à l'état ferrique. Dans un essai, en monothérapie, sur 30 patients au stade 3 du CDC, on observe au bout de 6 mois une chute de 2 log de la charge virale et une augmentation de 33% du nombre de CD4. Cet antiviral est de plus actif en cas de co-infection par le virus de l'hépatite C et par le virus Herpès. En outre, et surtout, son coût est extrêmement bas et le rend par conséquent accessible aux pays en voie de développement.

Un immunomodulateur très prometteur.

Six ans après le tournant décisif du traitement du Sida avec l'apparition des trithérapies, de nombreux problèmes se sont faits jour et restent à résoudre : maintien d'une charge virale détectable chez 10 à 30% des patients ; maintien chez 5 à 25% des patients d'un nombre de lymphocytes CD4 bas (<200/ml), en dépit d'une charge virale indétectable ; échec thérapeutique par suite de résistances croisées ; effets secondaires non maîtrisés (lipodystrophies, ostéoporose, autres troubles métaboliques, perte de la libido, etc.), et impossibilité d'éradiquer le virus par suite de la présence de réservoirs où le virus est latent. Ces constats ont amené à un regain d'intérêt pour des approches alternatives ayant pour but de renforcer la réponse immunitaire vis-à-vis du virus lui-même et des pathogènes opportunistes.

L'une des approches les plus avancées est celle de l'interleukine2 (IL2), qui a donné lieu à plus de 250 publications internationales ces deux dernières années, fait l'objet de nombreux petits essais randomisés déjà publiés et de deux grands essais internationaux en cours sur de longues durées (SILCAAT, de la firme Chiron fabricant la molécule recombinante, et ESPRIT du NIH) [1]. De plus l'IL2 a obtenu en France une ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation).

Rappelons que L'IL2, découverte en 1976 par DA Morgan, est une cytokine, hormone polypeptidique produite par les lymphocytes T activés. Elle possède un rôle régulateur de l'immunité qui est complexe et varié [2] comme celui de la plupart des autres cytokines [3].
La justification de l'utilisation de l'IL2 dans l'infection à HIV est multiple. Contrairement aux antiviraux, l'IL2, par elle-même, ne réduit pas la prolifération virale, ce qui est le facteur clé de la vitesse de déplétion des lymphocytes CD4. Toutefois, en accroissant la vitesse de prolifération des CD4, l'IL2 contrecarre la perte de ces cellules induite par le virus et pourrait prévenir le développement d'une immunodéficience clinique. De plus l'IL2 joue comme facteur de croissance des lymphocytes CD8 cytolytiques, qui est un élément critique de la réponse immune spécifique du HIV. De plus, il a été suggéré que l'IL2 pourrait activer les cellules infectées latentes, et permettre ainsi de purger le réservoir, rouvrant ainsi un espoir d'éradication du virus. On peut par ailleurs signaler, parmi les autres effets de l'IL2 sur la réaction immunitaire, l'augmentation de la production d'autres cytokines tels que l'interféron, le TNF et l'IL6, ainsi qu'une augmentation de l'activité Natural Killer et une diminution de l'apoptose. Enfin, il a été observé chez les séropositifs une réduction de la concentration sérique d'IL2 et une diminution du nombre de récepteurs à cette cytokine [4].

Progestérone et immunité vis-à-vis du VIH, de la tolérance immunitaire (fertilité, grossesse, avortement), des maladies auto-immunes et de l'allergie.

1. Progestérone et infections à VIH et à SIV
2. Immunité et grossesse (et avortement spontané).
   1. Progestérone.
   2. Cytokines.
   3. HLA.
   4. Maladies auto-immunes.
   5. Allergie.
3. Conclusion provisoire.
4. Annexe.

La progestérone joue un rôle particulièrement important dans l'immunité. Ses effets sont complexes et nécessitent que des études complémentaires soient réalisées pour préciser ces effets du point de vue de diverses affections et surtout de l'infection à VIH.
De nombreuses études sur la progestérone ont été développées ces dernières années afin de comprendre pourquoi, au cours de la grossesse (période caractérisée par des valeurs élevées en progestérone), il existe une tolérance immunitaire qui fait que la mère tolère d'une part le matériel génétique transmis par le spermatozoïde et d'autre part, ensuite, le fœtus lui-même, et qu'elle ne développe pas de rejet immunologique de ces éléments étrangers.
Donc, ces études dans ce domaine constituent un modèle pour mieux comprendre les phénomènes de tolérance immunitaire et ceux qui correspondent aux situations d'immunodépression, ainsi que d'auto-immunité (puisque certaines affections auto-immunes peuvent être soit exacerbées, soit améliorées au cours de la grossesse ; cf. infra : II.D.).
À ceci, il faut ajouter que de nombreuses études ont été réalisées ces dernières années pour étudier certains mécanismes d'infertilité. La principale conclusion de ces études (non résumées dans la suite de notre article) est que les modifications induites au niveau de l'acrosome du spermatozoïde, nécessaires à son introduction au niveau de l'ovocyte, sont induites par la progestérone. Cet effet est médié par une interaction au niveau des récepteurs à la progestérone qui sont présents au niveau des spermatozoïdes. La conséquence en est un afflux de calcium qui induit la réaction acrosomale. Cet afflux de calcium s'explique en partie par la mise en jeu des canaux calciques.
De ce fait, il conviendrait d'envisager d'autres études afin d'étudier si le fait que ces récepteurs à la progestérone soient présents au niveau des spermatozoïdes chez l'homme pourrait avoir d'autres incidences dans d'autres domaines, comme les différentes affections immunologiques.
Il convient de rappeler à ce propos que certains chercheurs ont avancé que l'infection des cellules par le VIH pourrait se faire par l'intermédiaire d'autres récepteurs que le CD4 (communément présent au niveau des lymphocytes T4), et notamment par des récepteurs appelés canaux ioniques (récepteurs sodiques, calciques ou potassiques qui interviennent dans de multiples fonctions physiologiques). Le canal calcique serait un récepteur important, notamment pour expliquer l'infection des cellules au niveau du cerveau (à ce niveau, le récepteur des CD4 n'existe pas).
Cependant, il convient de souligner la complexité de ces phénomènes : la mise en jeu des canaux calciques au cours de la réaction acrosomale ne doit pas faire perdre de vue que la progestérone participerait à l'immunodépression de la grossesse en inhibant le canal potassique au niveau des cellules T (cf. infra II.A.8.), et sans agir (ou en agissant peu) sur les autres canaux ioniques (calciques, ainsi que sodiques).