A. Point de vue sur la XIVème Conférence Internationale sur le Sida, Barcelone, 2002

• Traitements intermittents.
• Approches par des traitements à faible coût.
• Pratiques sexuelles, risques et prévention.
• Les nouvelles molécules antivirales.
• Les approches vaccinales.
• IL2
• En conclusion.

Cette conférence qui a mobilisé tout le monde scientifique sur le Sida et le monde politique, n'a débouché, en dépit de son slogan " Knowledge and Commitment for Action ", sur aucun engagement financier, ni volonté du monde politique à endiguer l'épidémie ; ce qui est possible aujourd'hui avec l'arsenal thérapeutique disponible. Le Directeur de l'ONUSIDA, Peter Piot, a plaidé pour un crédit de 10 milliards de dollars pour éviter 70 millions de morts à l'horizon 2020. L'organisation du congrès, toujours très difficile avec près de 14.000 communications et 15.000 participants, a été moins efficace qu'à Durban ou Vancouver, notamment au niveau des Posters affichés dans un parking à voitures, sur 7 niveaux, et où environ 2 000 Posters renouvelés chaque jour ne pouvaient être consultés que pendant 4 heures par jour (7 secondes par poster en moyenne !). Par ailleurs cette conférence a été très orthodoxe, la médecine alternative (phytothérapie, nutrition, acupuncture, médecines non médicamenteuses) et les tradipraticiens en ayant été quasiment exclus, contrairement à Durban où ils occupaient une place non négligeable. De plus la contestation scientifique aux portes du congrès s'est faite très discrète sinon absente, notamment pour les tenants de la thèse Duesberg. En outre, un système de sélection aberrant des communications (orales, poster, et CD-R), et un oubli de faire figurer, aussi bien sur les volumes papier que sur le CD de la Conférence, les communications acceptées pour le CD (environ 2 000), a conduit à une censure de fait de ces travaux. Seuls les auteurs qui ont accepté de payer, en plus de l'inscription déjà coûteuse à la Conférence, une contribution financière additionnelle de 378 € par communication, ont pu voir leurs travaux publiés, en version longue, dans un deuxième CD-R réservé aux auteurs payants et qui de plus n'a pas été distribué aux congressistes. De plus, certaines communications placées en Poster auraient dû avoir une place très prioritaire en oral, notamment et surtout du fait de l'importance majeure du facteur financier dans le contrôle de l'épidémie. Ainsi 4 Posters sur la supplémentation en Sélénium sont passés inaperçus dans la pléthore de Posters. L'un d'eux montrait que la prise de 200 mg par jour de sélénium suffisait à réduire d'un facteur 3,4 le taux d'hospitalisation des séropositifs et de 50% le coût d'hospitalisation!

Les différents points que nous allons développer sur la conférence ne reflètent en aucune manière les très nombreux aspects scientifiques et non scientifiques du congrès. Ils portent essentiellement sur des aspects médicaux et non médicaux qui peuvent intéresser les patients et la communauté gay, ainsi que des aspects qui n'ont pas été suffisamment valorisés au cours de cette conférence.

Traitements intermittents.

Les grands essais américains et italiens sur deux et trois ans, annoncés à Durban, n'ont pas donné lieu à la présentation des résultats intermédiaires. Cependant une quarantaine d'essais ou d'études rétrospectives de traitements structurés intermittents ont été présentés ; ce qui représente un pourcentage non négligeable de l'ensemble des essais cliniques présentés à Barcelone, témoignant de l'intérêt croissant pour cette stratégie.

Ces essais ont permis de confirmer des résultats d'essais antérieurs, d'affiner les durées d'arrêt et reprise du traitement, d'infirmer les prétendus dangers de l'interruption, de commencer à comprendre les mécanismes induits par l'interruption, d'évaluer les retombées positives en termes de confort du patient et de réduction des effets secondaires, notamment des dyslipidémies et lipodystrophies.
Ainsi, après une seule interruption d'un mois d'un traitement HAART, quelque soit l'ancienneté de la contamination, un tiers des séropositifs peut arrêter définitivement (recul de deux ans) tout traitement, la valeur de la charge virale préalable au traitement HAART n'étant pas corrélée à la réponse à l'interruption. Mais on observe toujours, avec l'interruption, une chute des CD4 (115/an pour le groupe ne reprenant pas de traitement après 18 mois contre 314/an pour le groupe qui doit reprendre le traitement après 8 mois d'interruption) et une remontée de la charge virale pouvant dépasser la valeur pré-HAART. Les cycles d'interruption-traitement sont de plus en plus longs. L'interruption est au minimum d'un mois et peut dépasser un an, un consensus sur la date de reprise étant liée au nombre de CD4 et non à la charge virale, le seuil de sécurité étant estimé à 350 CD4/ml. En ce qui concerne les événements cliniques apparaissant pendant l'interruption, il est établi qu'ils ne sont pas significativement plus fréquents que ceux d'un groupe traité ayant le même nombre de CD4. De même au niveau des mutations, épouvantail brandi par le lobby pharmaceutique, lorsque les premiers essais intermittents sont apparus, il est établi qu'elles ne sont pas plus fréquentes dans un groupe sous traitement HAART continu que dans le groupe traitement intermittent. Parallèlement, en cas d'échec thérapeutique, par suite de résistances, il est confirmé que l'interruption peut faire réémerger des souches sensibles aux différentes classes d'antiviraux. En ce qui concerne l'échec thérapeutique, il est apparu que charge virale et contrôle immunitaire pouvaient être disjoints. Ainsi, même lorsque le virus échappe aux antirétroviraux, les CD4 peuvent continuer à être contrôlés par ces mêmes antiviraux, les souches mutantes étant probablement peu pathogènes. Il apparaît en conséquence souhaitable de maintenir le traitement HAART, en présence d'un rebond viral.

Concernant le mécanisme d'action de l'interruption sur l'immunité, il semble bien que la réponse immune du patient contrôlé par un traitement HAART soit boostée. Ainsi, un mois après la reprise d'une interruption d'un mois, on observe une augmentation de la réponse aux mitogènes, une induction de la réponse HIV spécifique et au CMV. De même la fonction NK productrice d'Interféron gamma, qui est réduite pendant l'interruption, est fortement restaurée à la reprise.

Pour les troubles lipidiques induits par les anti-protéases, mais également à un degré moindre par les NRT et les NNRT, des cycles de 2 mois d'interruption suivi de 2 à 4 mois de traitement permet, au bout de quelques cycles, de normaliser les lipides sanguins et d'améliorer grandement les lipodystrophies.

Enfin au niveau du confort physique et psychique du patient, il s'agit d'un pas capital. Il peut enfin, après des années continues de traitement, oublier pendant de longues vacances thérapeutiques sa condition de malade.

Mentionnons enfin au niveau des traitements intermittents un résultat inattendu concernant le sperme. Une étude a en effet montré que le sperme et le sang étaient deux compartiments séparés. Ainsi, au cours d'une interruption, on peut observer une charge virale forte au niveau sanguin et faible au niveau du sperme, mais également l'inverse. Par contre sous traitement HARRT, les charges virales du sang et du sperme sont en général indétectables.

Approches par des traitements à faible coût.

Ceux-ci ont été pour la plupart relégués dans les communications acceptées sous forme de CD-Rom et par conséquent quasiment inaccessibles aux congressistes et au monde scientifique. Nous allons donc tenter de les ré-exhumer en les diffusant sur notre serveur, en nous focalisant sur l'aspirine et sur différents extraits végétaux intéressants.

Rappelons que l'aspirine, la chloroquine, les vitamines et le Sélénium avaient fait l'objet au congrès de Durban d'un manifeste distribué aux congressistes aux portes du congrès, mais n'avait pas eu droit de cité dans le monde clos des intérêts des firmes pharmaceutiques. Cette approche rentre enfin, par la voie des communications acceptées sous forme de CD-Rom, à l'intérieur du congrès. Il s'agit d'une étude en double aveugle menée par une Université du Zimbabwe, sur un groupe de 30 patients HIV+. Elle établi que la prise pendant 6 mois de 300 mg d'aspirine, 4 fois par jour, accroît de manière significative le nombre de CD4 (+ 30%) alors que dans le groupe placebo on observe une chute significative (-20%). Au niveau des cytokines le TNF-alpha devient indétectable, tandis que l'IL-2, l'IL-4 et l'IL-6 augmentent. Par ailleurs, lorsque l'on ajoute au traitement 150 mg/jour de chloroquine, on observe à 6 mois une stabilité des CD4 et de l'IL-4, une très forte augmentation de l'IL-2 (multiplié par 6 !) et une forte diminution de l'IL-6 (- 60%). Le bénéfice du traitement est cependant limité dans le temps. À 9 mois la sécrétion de TNF-alpha n'est plus inhibée, et les CD4 rechutent à 12 mois, témoins probables de mutations virales. Cette étude est prometteuse, puisque ce traitement est presque aussi efficace que les traitements sophistiqués coûteux à effets secondaires multiples et mal contrôlés. Cette étude demande à être confirmée sur un échantillon plus important, avec mesure de la charge virale et génotypage du virus au cours de l'essai, et pourrait servir pour des essais interrompus structurés futurs, en associant l'aspirine avec d'autres composés naturels antiviraux/et antimutagènes pour limiter les résistances. Elle mériterait d'être soutenue par les instances publiques nationales et internationales .

Quelques études sur des extraits végétaux, dont certains sont déjà synthétisés à faible coût, méritent d'être mentionnées. En premier lieu une étude in vitro sur les tanins, suivie d'une publication dans Life Science (Liu S. et al, 2002,71(15) 1779-1791) établit que ceux-ci inhibent fortement la fusion du HIV avec la membrane cellulaire. Ce résultat s'ajoute aux inhibitions déjà publiés des tanins sur la reverse transcriptase et la protéase. Les tanins sont des polyphénols présents dans de nombreux aliments, et à forte concentration dans des extraits végétaux aqueux de Prunella vulgaris et de Rhizoma cibotte. Les auteurs montrent que le tanin du commerce (quelques centaines d'Euros le kilo) inhibe de la même manière la fusion cellulaire. Il serait urgent de réaliser un essai clinique avec ce composé, peu toxique, en monothérapie, les trois modes d'action sur le virus lui garantissant un maintien d'efficacité en cas de mutation de la protéase ou de la reverse transcriptase.

Une étude bulgare propose un extrait hydro-alcooliqque de 19 plantes courantes ayant déjà pour la plupart été testées in vitro et/ou in vivo dans des études, par d'autres équipes, il y a quelques années. Il s'agit du mélange : Ocinum basilicum, Humulus lupulus, Mentha piperita, Rosaa canina, Plantago lanceolata, Origanum vulgare, Rubus fructicosus, Corylus avellana, Betulaa pendula, Juglans regia, Urtica dioica, Calendula officinalis, Sambuca nigra, melon seeed, Salvia officinalis, Hypericum perforatum, Helianthus annuus, Aesculus hippocastanum, Salix alba commercialisé comme supplément alimentaire par St. Nicola EOOD en Bulgarie. Il s'agit d'un essai en ouvert sur 11 patients asymptomatiques ou symptomatiques. Six d'entre eux n'utilisent que le mélange végétal, les cinq autres suivent un traitement HAART associé au traitement végétal. Il y a un suivi clinique et immunologique (limité au dosage des CD4) sur 2 ans et sur certains d'entre eux jusqu'à 5 ans. Bien que limité à un petit échantillon, mais sur une longue durée, l'utilisation des extraits végétaux a pour effet une amélioration de l'état général du patient, une stimulation du système immunitaire, une réduction de la toxicité des anti-rétroviraux et une amélioration de la qualité de vie. Ainsi en ce qui concerne les CD4, on a une augmentation de 52% à 2 ans dans le groupe " Extraits végétaux seuls " (passage de 421 à 640 en valeur moyenne) et une augmentation de 138% dans le groupe " HAART + Extraits végétaux " (passage de 167 à 397 en moyenne), la différence en variation relative en faveur du traitement " HAART+ Extraits végétaux " étant probablement liée au fort écart existant pour les valeurs de base des deux groupes. Indiquons de plus que l'effet du traitement " Extraits végétaux seuls ", au niveau des CD4, se maintient avec le temps (+ 71% à 4 ans, soit 720 CD4 en moyenne) sans que l'on voit apparaître de résistance. Cet essai demanderait à être confirmé sur un échantillon plus important, avec mesure d'autres paramètres, notamment la charge virale ; et s'il était concluant, il devrait être proposé, compte-tenu de son coût dérisoire et d'une préparation locale facile, à tous les séropositifs des pays en développement, mais également aux séropositifs des pays riches lorsqu'une situation d'urgence n'impose pas un traitement HAART d'emblée.

Une étude préliminaire russo-nipponne montre l'intérêt d'une glycoprotéine extraite de la pomme de terre (Solanum tuberosum), appelée gamma-plant (GP, masse molaire 70kD). L'essai sur trois patients consiste en des cycles répétés de 1mg/jour de GP en monothérapie pendant 15 jours, suivi d'un mois d'interruption. À six mois on observe une augmentation de 44% du nombre de CD4 (passage de 426 à 613). Le produit n'est pas cytotoxique (IC50>3 000mg/ml), ni virucide. Il agit en inhibant la formation du syncytium. Il s'agit d'un travail à suivre.

Mentionnons enfin une étude montrant l'intérêt de l'ail dans deux infections opportunistes fréquentes chez les séropositifs, à savoir une infection fongique par Candida albicans et une infection mycobactérienne par Tuberculosis smegamatis. Cette étude sud-africaine montre que l'ail sauvage de la famille des Lilaceae, consommé par les indigènes, possède un pouvoir inhibiteur sur Candida albicans et Tuberculosis smegmatis alors que l'ail normal (Allium sativum) en est dépourvu.

Pratiques sexuelles, risques et prévention.

Il est apparu, de manière consensuelle, un relâchement de la prévention avec des pratiques à risques non protégées, accompagnées d'une recrudescence de la contamination non seulement par le HIV mais également par les autres pathogènes responsables des MST. Les rapports non protégés sont surtout constatés chez des patients qui, ayant une charge virale faible, pensent être non contaminant, et qui, étant sous HAART, pensent être non contaminables. La première croyance dérive du fait expérimental que toute infection, pour être transmise, nécessite une concentration minimale de pathogènes. Si ce seuil est connu dans le cas de nombreux pathogènes, notamment ceux présents dans l'eau de ville, il n'est pas connu dans le cas du HIV (étude qu'il serait utile de mener in vitro et in vivo), et il n'est pas certain que le seuil de détection d'aujourd'hui de 50 copies/ml soit suffisant, notamment dans la pratique à plus fort risque (sodomie). La deuxième croyance pourrait être quant à elle erronée puisqu'il est assez fréquent d'observer des sur-contaminations par des souches différentes, surcontaminations qui sont peut-être, dans un certain nombre de cas, comptabilisées à tort comme des mutations induites par la pression médicamenteuse. On ignore cependant si un traitement HAART réduit ce risque. Concernant les pratiques sexuelles qui avaient été considérées jusqu'à présent comme les moins à risque (rapports oraux-génitaux), des études sur des nombres élevés de séropositifs confirment l'absence ou le risque infime de transmission. Ainsi une étude espagnole montre que sur 19 000 fellations (dont 40% avec éjaculation) ou cunnilingus, il n'y a aucune contamination du partenaire séronégatif. Une autre étude portant sur 243 personnes ayant eu des fellations non protégées avec 3 partenaires (40% d'entre eux avalant le sperme), ne montre aucune contamination. On ne peut cependant pas exclure totalement le risque de transmission lors de rapports oraux-génitaux en cas de lésions buccales, la fraction de population contaminée par ces pratiques ne dépassant pas quelques 0,1%. Il convient cependant de rappeler que les autres MST peuvent être facilement transmises par ces rapports oraux-génitaux, notamment la syphilis et le gonocoque. Concernant la gonorrhée pharyngée, qui peut donner lieu à une infection asymptomatique mais transmissible au partenaire et qui touche prés de 5% des séropositifs de San Francisco, il semblerait que ce soit les rapports urophiles (pratiqués par une majorité de gays à San Francisco) qui soient la pratique la plus à risque, l'éjaculation en bouche ne modifiant pas le risque.

Les nouvelles molécules antivirales.

L'arsenal existant se développe avec l'apparition de nouvelles molécules, dans une dizaine de classes différentes, la plupart encore à l'essai. Les molécules arrivant sur le marché ou en passe d'y arriver ont donné lieu à de nombreuses présentations, pour le Tenofovir (Viread) et le T-20 notamment. Par contre l'Atazanavir, de BMS, qui devrait, dans un futur proche, remplacer les autres anti protéases de par sa non perturbation du métabolisme lipidique et sa faible toxicité, n'a donné lieu qu'à une seule présentation. De nombreux autres inhibiteurs de fusion, autres que le T-20 qui nécessite deux injections SC journalières, sont à l'essai et devraient remplacer les antiprotéases dans un délai de 2 à 3 ans.

Les approches vaccinales.

Les essais vaccinaux, préventifs ou thérapeutiques de phase I, II ou III se poursuivent sur les différents continents avec différents candidats, tant au niveau du vecteur que de la fraction immunogène du virus, avec pour objectif de stimuler la réponse humorale (anticorps) et/ou cellulaire. Aucune percée spectaculaire n'est apparue. Nous nous limiterons à indiquer des résultats de phase III du Remune (STIR-2102) utilisé comme vaccin thérapeutique. Le Remune est un virus déplété de la glycoprotéine gp120, inactivé. Un essai espagnol portant sur 243 séropositifs HIV+, asymptomatiques, pendant 3 ans en double aveugle contre placebo, montre une diminution de l'activation du système immunitaire, une augmentation des réponses HIV helper spécifique et CTL, ainsi qu'un impact positif sur le contrôle de la charge virale des patients sous HAART. Un autre essai thaïlandais portant sur 223 patients (CD4>300/ml), traités en monothérapie par Remune (une injection toutes les 12 semaines) pendant 132 semaines, montre un maintien et même une légère augmentation significative des CD4 (+ 36/ml) pendant cette longue période. De plus, on ne constate aucun effet secondaire sérieux. Signalons par ailleurs un vaccin basé sur une combinaison gp120-CD4 préconisé par R. Gallo et la faisabilité d'un vaccin anti-TaT de par la présence d'une séquence conservée (phase I). Indiquons enfin que notre association avait soumis différentes approches vaccinales, basées sur le mimétisme moléculaire, qui ont été refusées alors qu'elles ont pour la plupart été acceptées et présentées au 12° symposium international sur le VIH et les maladies infectieuses émergentes à Toulon (13-15 Juin 2002). Citons notamment une relecture du vaccin anti beta2 microglobuline de JC Chermann, qui fait tomber les objections liées au danger d'un vaccin cellulaire, en le transformant en vaccin viral dirigé contre des épitopes viraux pol p51 et gag p17 (lire l'ensemble des abstracts, acceptés et refusés, en annexe).

IL2

Peu d'informations, si ce n'est des confirmations de résultats déjà connus. Les grands essais en cours n'ont donné lieu à aucune présentation de résultats intermédiaires, notamment l'essai Esprit qui a vu ses critères d'inclusion des patients fortement élargis. Des contributions intéressantes ont été apportées au niveau des mécanismes d'action de l'IL2 sur certaines populations lymphocytaires et sur l'apoptose. À souligner une information, à notre connaissance jamais publiée, à savoir l'échec de l'IL2 à restaurer la prolifération de lymphocytes CD4 sur une minorité non négligeable de patients (>10%). Cet échec est indépendant du nombre de récepteurs à l'IL2 qui est normal chez ces patients. Il se pourrait que cet échec provienne, au moins partiellement, d'anticorps anti HTLV1 présents dans le sérum de ces patients. En effet il existe un mimétisme moléculaire entre l'IL2 et une séquence de l'enveloppe du virus HTLV1 (travail non publié de MKG TRAN, chercheur membre de notre association).

N'oublions pas non plus les très nombreuses communications sur les troubles du métabolisme lipidique osseux, et les différentes toxicités (mitochondriale, hépatique, pancréatique, rénale, neurologique, cardiovasculaire, ...), ainsi que la baisse de libido, associées aux différents traitements ; problèmes qui apparaissent de plus en plus variés et fréquents avec le recul, et pour lesquels aucune réponse satisfaisante n'a été apportée. Mentionnons enfin les nombreuses communications consacrées à la co-infection HIV- HBC ainsi qu'aux infections opportunistes, tuberculose notamment.

En conclusion.

Cette conférence mondiale a apporté, comme les précédentes, une masse énorme d'informations sans cependant conduire à un tournant décisif au niveau thérapeutique ou vaccinal, comme l'avaient fait Vancouver ou Durban. Elle a surtout mis en lumière l'égoïsme des nations riches qui refusent, en dépit des prévisions de 70 millions de morts à l'horizon 2020, de financer les traitements aujourd'hui disponibles, pour endiguer la pandémie.